百歲胰島素老當益壯

胰島素的發現並作成醫療製劑提供臨床使用，是醫療史上最重要的發明之一，解救了無數瀕臨死亡的第１型糖尿病患。如果我們閱讀胰島素仿單，或使用說明書，會發現竟然找不到劑量上限的說明。胰島素可能是截至目前為止，全世界唯一沒有每日（次）劑量上限的藥物，而且在適當的劑量下，百分之百可達到治療效果，也就是降血糖的效力，完全沒有例外。

國際糖尿病聯盟為了紀念這個重大發現，將主要發明者之一，班庭醫師的生日十一月十四日訂為世界糖尿病日。今年適逢胰島素問世100週年,筆者特別將曾登載於民國88年中華民國糖尿病暨內分泌學會會刊(1999,Ｖol 13,No 1, Ｐ24-27頁)《胰島素的發現》一文再增修登出,除了紀念胰島素臨床應用100週年對發明團隊致敬外,並喚起國人注意糖尿病的防治。近年來糖尿病藥物蓬勃發展，不斷有新藥問世，我們糖尿病友更應積極樂觀以待。

胰島素濫觴

十九世紀科學進入實驗期，這個世紀是大部分醫學科學發展的重要時期。明可斯基和梅林(Oskar Minkowiski and Josef Von Mering) 想要知道胰臟是否為維持生命所必須的內臟，他們在1889年將一隻狗的胰臟摘除，結果這隻狗發生多吃、多喝、多尿、血糖昇高和尿糖的症狀，這個實驗明白的指出胰臟和糖尿病有關。胰臟可能分泌一種降低血糖物質，但這降低血糖的物質源自胰臟何處,則一直是個謎。

早先幾年德國柏林有一位博士班研究生叫朗漢斯(Paul Langerhans)，他發現胰臟內有一團一團的特殊細胞，可以和胰臟外分泌細胞或胰管分開，這些細胞的功能如何？朗漢斯並沒有進一步的陳述。一直到1893年拉基氏(Edouard Laguesse)，才將這些細胞命名為朗氏小島，認為和胰臟的內分泌有關。1909年一位比利時醫師梅爾(Jean de Meyer)認為朗氏小島可能是分泌降血糖荷爾蒙的細胞，並將此種荷爾蒙命名為胰島素(Insuline)。

早期的胰島素萃取

由於一般認為胰臟含有降低血糖物質，因此在二十世紀初有些學者就致力於從胰臟萃取降低血糖物質的研究工作。有一位柏林的醫師叫儲祖(George Zuelzer)，他發現一些胰臟的萃取物可以使去除胰臟後的狗尿液葡萄糖排泄量減少，酸中毒也得以改善。這些萃取物中有些甚至可導致狗的血糖過低，他的萃取物中有一種還取得美國專利權(稱為Acomatol)。為了使自己的研究內容更充實，儲祖尚延遲了幾年，到1907年才正式發表研究報告。他的胰臟萃取物雖然曾使用於八個糖尿病人，但因為副作用太大，無法克服，不得不終結臨床試驗。

羅馬尼亞首都布加勒斯特有一位醫師及生理學教授包斯可(Nicolas Paulesco)也曾成功的自狗及牛的胰臟萃取降低血糖物質。其第一次萃取物注射到狗的身上,就使那隻狗因低血糖而死，他將此萃取物命名為Pancreine。由於受到第一次世界大戰爆發的影響，他的研究遲至1921年才發表。Pancreine 也因為發燒及其他嚴重的副作用以致無法於臨床使用。

美國洛克斐勒大學的克萊那(Israel Kleiner)於1919年很有條理的記載施打胰臟抽取物後，動物一連串的血糖變化情形，可惜後來他因轉換工作，新的場所設備不足，也無動物研究室，不得不終止他的這方面研究工作。

成功的胰島素萃取

加拿大多倫多班庭醫師(Frederick Grant Banting)是一位熱衷於新發明的外科醫師。1920年12月30日深夜2點他得到一個靈感於是在筆記簿上記載簡單一段文字：「糖尿病，將狗的胰管綁住，使胰臟的外分泌腺體退化，需使狗存活，然後設法分離內分泌的分泌物來減輕糖尿」。班庭醫師雖然是很熟練的外科醫師，但對糖尿病和相關研究都沒有經驗，於是他去請教當時相當有名望的多倫多大學的生理學教授麥克勞德(J.J.R. Macleod)。1921年夏天麥克勞德同意提供他實驗室，實驗動物(狗)和一個學生研究助理貝斯特(Charles H Best)。最早班庭和貝斯特的研究是從器官移植著手，他們將胰管綁住把萎縮的胰臟分離而移植到去除胰臟的糖尿病狗身上，但不久他們就放棄這種方法，因為麥克勞德建議他們將萎縮胰臟的抽取物冷卻後直接打入狗的身上。經過許多次的試驗,班庭和貝斯特發現，整個胰臟抽取物和綁住胰管後萎縮胰臟抽取物的降血糖效果相當，於是就直接由胰臟萃取,不再先綁住胰管。

在班庭醫師的要求下，麥克勞德邀請一位有相當的生化學素養的學者柯力普(James B Collip)於十二月份加入這個研究團隊。班庭和貝斯特於1921年12月30日在美國生理學會口頭發表其研究成果，其後並寫成論文發表於 J Laboratory & Clinical Medicine。當時他們的研究結果受到很多質疑，發燒等其他副作用也無法解決。一般的評價認為並沒有比先前儲祖，包斯可和克萊那等人的結果更好。

柯力普加入這個研究團隊後，致力於萃取方法的改善，並發現注射胰臟萃取物後能使肝臟醣原儲存增加，並使尿酮消失。1922年1月1日，他們首次將萃取物注射到人的身上。湯普生(Leonard Thompson) 當時14歲，得了第一型糖尿病，在多倫多總醫院住院，為瀕死病人。湯普生接受萃取物注射後，症狀並未改善，且在注射處發生無菌性膿腫。柯力普繼續改善萃取方法，幾天後，也就是1月23日湯普生又接受注射，結果血糖恢復正常，尿糖和尿酮均消失了。就是這麼畫時代的一個臨床試驗，開啟了胰島素治療糖尿病的新紀元，解救了無數第1型糖尿病患者的生命，大幅改善糖尿病患的生活品質。

最早他們把胰臟萃取物的降血糖物質取名為Isletin，後來麥克勞德發現，1909年比利時醫師梅爾已將當時僅為假設的物質命名(見前述)，因此就遵從梅爾的命名，改名為Insulin(胰島素)。1922年5月3日，他們在華盛頓舉行的美國生理學會再次發表研究成果。所受的待遇和上次完全迥異，他們獲得滿堂聽眾站起來喝采，並譽為當代醫學最大的成就。

島素發明後，他們又遭遇另一個困擾。一波又一波的第1型糖尿病人湧入多倫多，尋求胰島素治療。柯力普實驗室萃取法，產量無法滿足需求。後來他們和印第安那州的禮來公司(Eli Lilly Co.)合作，以商業性的方法大量生產，並且也在專利權所有者多倫多大學的同意下，和丹麥、英國合作生產胰島素。到了1923年10月北美洲和歐洲均可使用胰島素。這一年諾貝爾獎委員會也很快通過班庭和麥克勞德兩人為該年醫學獎得主。班庭宣布將他的獎金平分給貝斯特，而麥克勞德也平分給柯力普。這四個人在胰島素發明的研究，相對優點、貢獻和得獎人選在當時也受到爭論。後人一般認為這個研究是團隊工作，研究動機源於班庭，並受到貝斯特在實驗室工作的幫助；麥克勞德為整個研究的主持人；科力普則在胰島素的萃取方法獲得重大突破，這四個人應該共同正式獲頒諾貝爾醫學獎；而多倫多大學在研究經費、設備和實驗動物的提供，也居功厥偉。

胰島素發現後,這個研究團隊就拆夥了。麥克勞德仍然任職於多倫多大學生理系主任，於1935年去世。班庭則為該大學研究部主任，而於1941年因飛機失事死亡。貝斯特後來成為生理學教授繼續糖尿病研究，並積極參與建立和發展美國糖尿病學會，1978年逝世。科力普則遷至Alberta的Edmonton大學任職，並對後來副甲狀腺荷爾蒙的發現有極重要的貢獻，逝世於1965年。第一位接受胰島素治療的糖尿病人湯普生於1935年死亡，多活了13年，在胰島素發明前這是絕不可能發生的。在1922年最早一批在多倫多接受胰島素治療的糖尿病病患,至少有兩位比四個胰島素發明者更晚逝世，其中一位1993年去世，享年76歲。

胰島素製劑的演進

自從胰島素的發現並成功的用來治療糖尿病迄今，已屆百年。胰島素的臨床用途愈來愈廣，不再侷限於第1型糖尿病人。其他胰臟病變造成胰島素分泌不足的糖尿病患、妊娠糖尿病婦女以及第2型糖尿病病患，其肝腎機能不全、急性壓力期或對口服降血糖藥物反應不佳時，也要使用胰島素治療。因為糖尿病族群中，第2型糖尿病患人數遠遠超過第1型糖尿病患人數，因此使用胰島素治療的病患總人數也以第2型糖尿病人佔絕大多數，且快速增長中。

由於胰島素的需求迅速膨脹，自牛、豬萃取之胰島素來源有限，且含前胰島素、胰島素衍生物及其他胰島多胜肽，如昇糖素、胰多胜肽、體抑素等雜質，比較會引起注射部位脂肪萎縮，局部或全身性過敏。因此胰島素製劑除了一般自豬、牛胰臟萃取的胰島素(Conventional insulins)，以及進一步純化的高精煉胰島素(Highly purified insulins)外、後來更有半合成人型胰島素(Semisynthetic human insulins)和生物合成人型胰島素(Biosynthetic human insulins)問世。依常理判斷，人型胰島素和我們胰臟分泌的胰島素，氨基酸排序完全相同，可謂巧奪天工，無懈可繫的製程，但是短效的人型胰島素，在溶液中易形成六合體，注射到人體後慢慢解離成胰島素單體，才能被身體吸收。必須在餐前三十分鐘以上注射，才能發揮降餐後血糖的效果，不符合生理需求，於是有修改人型胰島素結構式的超短效胰島素製劑問世。此種胰島素是人型胰島素的類似物，可於注射後立即進食，不需等候三十分鐘，非常方便，且符合正常的生理。胰臟除了在進食後立即分泌胰島素，來降低餐後血糖外，平常還分泌少量的胰島素以維持平穩的血中基礎胰島素濃度。過去中效的胰島素NPH，注射後約６小時，血中濃度達高峯，約18-20小時後却降到很低的濃渡,並不是理想基礎胰島素製劑。於是又有藥廠將人型胰島素構造式修改，成為穩定基礎型長效胰島素。這些改良式的胰島素類似物，和最近幾年新開發出來的不同機轉口服降血糖藥物以及注射型的第１型類昇糖素藥物（GLP—１），使我們有更精良的武器，來調控血糖，但是胰島素仍然扮演著非常重要的角色。對於第１型糖尿病和妊娠糖尿病，胰島素是最安全、可靠，有效的治療方式。

對於第2型糖尿病人，胰島素也可作為第2型糖尿病人的初選藥物。肝腎功能不全，感染或手術前後，以及其他降血糖製劑無法使血糖控制達標時等情況，使用胰島素治療就是最睿智的選擇。胰島素的臨床應用，是醫療史上最重要的發明之一，雖然這已經是100年前的事,時至今日,胰島素在糖尿病的血糖控制，仍然扮演著最重要的關鍵治療,尤其最後的降血糖把關角色，是其他降血糖藥物尚難以撼動的。